Diabète

JFN2015/ABS-1196

Surexpression des enzymes de la voie tryptophane/kynurénine dans les cellules des îlots pancréatiques au cours du diabète. Implication des cytokines et de la glucolipotoxicité.

Junjun LIU^{* 1, 2}, Sophie Raynal¹, Danielle Bailbé², Blandine Gausseres², Christel Carbonne¹, Valérie Autier¹, Jamileh Movassat², Micheline Kergoat¹, Bernard Portha²

¹Metabrain Research, Chilly Mazarin, ²Université Paris Diderot, PARIS Cedex 13, France

Introduction et but de l’étude: La voie tryptophane/kynurénine (TK) induite par les cytokines est considérée maintenant comme un acteur majeur des maladies neurodégénératives et psychiatriques associées à une inflammation chronique. Le diabète de type II est aussi associé à une inflammation chronique au niveau des îlots pancréatiques. Puisque les cellules bêta pancréatiques partagent un grand nombre de similitudes avec les cellules neuronales, les cytokines pourraient également induire la voie TK dans les îlots pancréatiques. 

Matériel et méthodes: Nous avons utilisé comme modèle, les îlots de rats Goto-Kakizaki (GK) spontanément diabétiques et les îlots de rats Wistar normaux maintenus en culture en présence des factuers associé au diabète (Cytokine proinflammatoire, glucolipotoxicité, stress oxydant et glucocorticoïdes). Nous avons mesuré l'expression des gènes de la voie TK par qPCR et Westren-Blot. Nous avons testé l'effet aigu des métabolites de la voie TK sur la sécrétion de l'insuline par la perifusion des îlots in vitro.

Résultats et Analyse statistique: En utilisant le modèle de rat GK, nous avons montré pour la première fois une induction remarquable des gènes représentatifs de TK tels que indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO1), tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO2), kynurénine3-monoxygénase (KMO), kynuréninase (Kase) et quinolinatephosphoribosyl transférase (QPRT) dans les îlots GK diabétiques. Nous avons ensuite évalué la régulation de l’expression des gènes de la voie TK par des facteurs de l’environnement insulaire associé au diabète en utilisant des îlots de rats Wistar normaux maintenus en culture. Nous montrons ainsi que: 1) IDO1 et KMO sont respectivement activés par des cytokines pro-inflammatoires (2500 U/ml IFNγ ou 500U/ml IL1b 48h) et la glucolipotoxicité (20 mM glucose + 0,4 mM palmitate 48h); 2) le rapport de production de kynurénine/acide kynurénique par les îlots est augmenté par IFNγ et la glucolipotoxicité; 3) le stress oxydant (50 uM H₂O₂ pendant 0,5h + 47,5h en milieu de culture normal) et les glucocorticoïdes (10 uM corticostérone 48h) affectent peu ou pas du tout, les gènes de la voie TK. Enfin, nous avons trouvé que l'exposition aiguë à certains métabolites de la voie TK tel que la kynurénine ou l’acide kynurénique, améliore significativement le déficit de sécrétion de l'insuline induite par le glucose chez les îlots GK in vitro.

Conclusion: Nos résultats apportent pour la première fois, la preuve de concept que les îlots pancréatiques représentent un nouveau tissu périphérique qui répond à l’inflammation locale par une activation de la voie TK. Il est donc nécessaire de comprendre le mécanisme par lequel l'induction de la voie TK dans le pancréas endocrine pendant le diabète participe aux altérations fonctionnelles des cellules insulaires (exocytose, prolifération, apoptose, néogenèse). Enfin, il est maintenant pertinent de tester la possibilité de restaurer la sécrétion d’insuline induite par glucose chez les rats GK diabétiques, en utilisant des inhibiteurs spécifiques des enzymes de la voie TK et/ou des  métabolites eux-mêmes produits par cette voie.

Conflits d’intérêts: Aucun conflit à déclarer